Come funziona la stimolazione ovarica?

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La somministrazione di farmaci per la stimolazione dell’ovulazione  regola l’ovulazione e le conseguenti funzioni endocrine (cioè funzioni legate agli ormoni riproduttivi).

In larga misura questi regimi farmacologici stimolano semplicemente le normali funzioni ovariche (ad es. Sviluppo del follicolo, crescita della mucosa endometriale).

Tuttavia, a differenza di un ciclo naturale, quando le tempistiche sono dettate da cambiamenti ormonali che si verificano naturalmente, in un ciclo stimolato, ogni cambiamento ormonale è programmato per verificarsi in un preciso momento che ottimizzerà la qualità degli ovociti rilasciati.

La somministrazione dei farmaci sarà programmata per consentire una adeguata risposta ed eseguire le tecniche di riproduzione assistita associate.

Stimolazione della crescita follicolare

L’inizio  della stimolazion eovarica coincide con la fase follicolare di un normale ciclo mestruale, generalmente al terzo giorno dall’inizio del flusso abbondante, ed ha lo scopo di  indurre la crescita di più follicoli ovarici contemporaneamente, al posto del singolo follicolo che si forma durante un ciclo spontaneo .

Il meccanismo naturale prevede l’inibizione della  maggior parte dei follicoli ovarici a vantaggio di un singolo follicolo che viene denominato “dominante”, che crescerà da solo a scapito della crescita di tutti gli altri.

La crescita follicolare in un ciclo spontaneo o naturale è causata dell’incremento di sostanze prodotte al livello dell’ipofisi, una piccola ghiandola posta nel cervello , alla base del cranio, che svolge il ruolo di “centralina di controllo ” di tutte le ghiandole endocrine dell’organismo. Essa ,tra l’altro ,regola la tiroide, i surreni ,oltre alle ovaia ed al testicolo .

L’ipofisi è deputata alla secrezione di sostanze che, a loro volta, consentono  l’attività di altre ghiandole a secrezione interna fondamentali per l’esecuzione di moltissime attività dell’organismo. Si tratta quindi della principale ghiandola endocrina del corpo umano.

Nella stimolazione “farmacologica” dell’ovaio in realtà si utilizzano delle sostanze , FSH (follicolo stimolante) ed LH(luteinizzante) denominate “gonadoropine ipofisarie” naturalmente prodotte dall’organismo femminile, dall’età della prima mestruazione (menarca) e per tutta la vita. Dopo la menopausa, infatti, la produzione persiste, anzi con livelli molto più elevati che durante il periodo fertile, ma dato l’esaurimento del patrimonio follicolare, non producono nessun effetto.

Per questo motivo questa terapia non può essere considerata “ormonale” perché le gonadotropine non sono ormoni, ma degli attivatori dell’ovaio che produrrà nel caso più  follicoli, quindi anche propri ormoni estrogeni, solo nel caso di una riserva ovarica. Altrimenti l’effetto sarà nullo.

Quindi non possiamo mai parlare di terapia ormonale, né di quello che viene con una espressione infelice denominato” bombardamento ormonale” nel caso di stimolazione ovarica, perché gli ormoni ovarici, in misura si aumentata in rapporto alla quantità di follicoli prodotti, che saranno prodotti dal proprio ovaio solo nel caso di risposta ovarica , saranno limitati a pochi giorni intorno a metà ciclo.

La prima fase di un ciclo stimolato prevede quindi la somministrazione di composti contenenti gonadotropine FSH ed LH

Lo scopo è forzare il meccanismo di autoregolazione (feed-back) dei livelli di FSH e LH , un calo che si verifica generalmente nei giorni 5-7 del ciclo mestruale e questo si fa per aumentare il reclutamento di più follicoli ovarici.

Assieme a queste gonadotropine, si utilizzano altri prodotti, anche questi non ormonali, denominati Analoghi del Gn-RH, che inibiscono il meccanismo dell’induzione allo scoppio follicolare o ovulazione. Questo è molto utile per  poter stabilire il momento ideale al recupero degli ovociti tramite puntura ecograficamente guidata dei follicoli, poco prima del loro scoppio spontaneo.

Un ultimo farmaco che si utilizza è un estratto placentare denominato HCG (gonadotropina corionica) che serve ad indurre la maturazione ovocitaria e per stabilire il giorno e l’ora del prelievo ovocitario ecoguidato che avverrà circa 36 ore dopo la sua somministrazione.

I farmaci più comunemente usati per stimolare la crescita follicolare ovarica

Clomifene citrato

Clomifene Citrate un antagonista degli estrogeni non steroidei, sviluppato negli anni ’50. Gli antagonisti degli estrogeni non steroidei sono stati inizialmente usati per trattare il cancro al seno ed è stato in questa applicazione che è stata osservata la capacità di tali composti di indurre l’ovulazione. Il citrato di clomifene agisce bloccando il feedback dell’estradiolo sierico, che induce una maggiore secrezione di FSH. Rimane oggi il trattamento di prima linea per l’infertilità anovulatoria e il farmaco più comunemente usato nella terapia ART. Oltre a trattare l’infertilità anovulatoria, il citrato di clomifene è usato per trattare l’infertilità correlata all’endometriosi. Viene utilizzato in combinazione con normali rapporti sessuali, IUI e IVF. Clomifene viene somministrato tra i giorni 1-5 del ciclo mestruale, in dosi di 100-150 mg, per cinque giorni. Il regime farmacologico è economico e i farmaci vengono assunti per via orale.

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Gonadotropine

Gonadotropine Esistono una serie di composti contenenti gonadotropine utilizzati nella stimolazione ovarica e sono i principali agenti di stimolazione ovarica utilizzati nella fecondazione in vitro. La somministrazione di gonadotropine (dose iniziale da 100-300 UI / die) porta tipicamente alla crescita di numerosi follicoli ovarici e alla raccolta di numerosi ovociti maturi. La somministrazione di gonadotropine può iniziare o nella fase luteale tardiva del ciclo mestruale precedente o nella fase follicolare precoce. La dose appropriata varierà da donna a donna. I composti contenenti gonadotropine più comunemente usati sono gonadotropina umana della menopausa (HMG), ormone follicolo stimolante urinario purificato (uFSH) e ormone follicolo stimolante ricombinante (rFSH).

Prevenire picchi prematuri di LH

Dopo la fase di stimolazione follicolare di un protocollo di stimolazione ovarica, le ovaie verranno valutate mediante ecografia. Un medico sarà in grado di determinare dall’ecografia se i follicoli ovarici sono cresciuti a sufficienza (fino a una dimensione di 16-18 mm di diametro) e la parete endometriale si è sufficientemente ispessita, per indicare la maturazione degli ovociti.

Una seconda combinazione di farmaci verrà quindi somministrata ad un certo punto dopo un’ecografia. Le immagini ultrasoniche delle ovaie consentiranno a un medico di determinare il momento ottimale per l’inizio dei farmaci. Lo scopo della seconda fase è prevenire il rilascio prematuro di ovociti dai loro follicoli. Il rilascio prematuro si verifica a seguito di picchi nel livello di LH, quindi, questa fase del regime terapeutico mira a regolare la produzione di LH per prevenire picchi che innescheranno il rilascio di ovociti.

I farmaci più comunemente usati per questo scopo sono analoghi dell’ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH). Il GnRH è un ormone che stimola la sintesi e la secrezione di FSH e LH. Gli analoghi del GnRH interrompono la produzione di GnRH e quindi anche la secrezione di FSH e LH. Esistono due tipi:

Agonisti del GnRH

Gli agonisti del GnRH sono stati utilizzati per prevenire i picchi di LH dagli anni ’80 e possono essere somministrati come regime breve o lungo. Come parte di un “regime lungo”, sono idealmente iniziati nella fase luteale centrale del ciclo mestruale precedente e continuati fino alla somministrazione di hCG per indurre la maturazione finale degli ovociti. Questo regime inizia con una breve fase di stimolazione (comunemente denominata “flare”), prima che i livelli di gonadotropine vengano ridotti prima della stimolazione con gonadotropine. Tuttavia, questo approccio richiede tempo e può essere utilizzato un breve protocollo (noto anche come ciclo di riacutizzazione o riacutizzazione). In questo ciclo gli agonisti del GnRH vengono iniziati il ​​giorno 2 del ciclo mestruale, un giorno prima dell’inizio delle gonadotropine.

Antagonisti del GnRH

Gli antagonisti del GnRH sono stati riconosciuti all’inizio dell’ART come un farmaco potenzialmente utile a “regime breve”, grazie alla loro capacità di ridurre immediatamente la secrezione di GnRH. Tuttavia, i preparati clinicamente sicuri non sono stati approvati fino al 2001 ei risultati fino ad oggi mostrano tassi di gravidanza inferiori utilizzando antagonisti del GnRH rispetto agli agonisti.

Indurre la maturazione finale degli ovociti

Quando le ovaie di una donna vengono valutate tramite ultrasuoni dopo la prima fase di stimolazione ovarica (cioè dopo la stimolazione follicolare), le informazioni saranno utilizzate anche dal medico per determinare il giorno corretto per indurre la fase finale della maturazione degli ovociti (la fase in cui maturano gli ovociti vengono preparati per il rilascio dai loro follicoli). Questa fase è indotta dalla somministrazione di un’iniezione di hCG, che viene somministrata 36 ore prima dell’orario in cui è programmato il prelievo degli ovociti o l’IUI.

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Altri farmaci usati nei regimi di stimolazione ovarica

Esistono numerosi altri farmaci che svolgono un ruolo importante nei regimi di stimolazione ovarica. Per alcune donne, un ciclo di trattamento inizierà con una fase di “down-regolazione” – una fase in cui i livelli ormonali vengono ridotti artificialmente in modo che non interferiscano con gli ormoni sintetici che verranno somministrati nella fase di sviluppo follicolare. Le pillole contraccettive orali sono comunemente prescritte per la fase di down-regolazione, tuttavia possono essere utilizzati anche gli agonisti del GnRH. Ai pazienti con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) viene spesso prescritta metformina per ridurre i livelli di insulina.

Chi può fare alla stimolazione ovarica?

La stimolazione ovarica viene utilizzata per indurre una produzione follicolare multipla nelle donne che effettuano un trattamento di fecondazione assistita FIVET\ICSI.

Una lieve stimolazione può essere utilizzata in combinazione con un normale rapporto sessuale nell’inseminazione intrauterina (IUI) per ottimizzare il ciclo ovulatorio al fine di ottenere più rapidamente il concepimento.

L’iperstimolazione ovarica viene sempre utilizzata in tutte le pazienti sottoposte a trattamento di fecondazione in vitro o che desiderano recuperare e conservare ovociti per un uso futuro.

Più follicoli vengono prodotti e più ovociti saranno recuperati, aumentando le possibilità di successo del trattamento.

Gli embrioni soprannumerari eventualmente prodotti possono essere congelati per un futuro utilizzo.

Possono sottoporsi al trattamento di stimolazione ovarica tutte le donne fino ai 45 anni di età, oltre la quale , anche se ci fosse un recupero di ovociti, la loro qualità sarebbe talmente bassa da rendere la fecondazione e la riuscita del  percorso praticamente nulla.

Quali farmaci si utilizzano nella stimolazione ovarica

La stimolazione ovarica è una pietra miliare della tecnologia delle tecniche di riproduzione assistita in quanto consente di:

  • Indurre l’ovulazione nelle donne con alterazioni del ciclo mestruale;
  • Indurre l’iperovulazione o ovulazione multipla (cioè un ciclo ovulatorio in cui maturano contemporaneamente numerosi follicoli) nelle terapie per il trattamento dell’infertilità

Decidere i tempi di maturazione degli ovociti, con pianificazione del prelievo ovocitario con raccolta di numerosi ovociti maturi per ciclo.

Gonadotropine ipofisarie FSH ed LH

Si  presentano in fiale per l’iniezione sottocute, o in siringhe preriempite, e sono utilizzate dal terzo giorno del ciclo, in una quantità e per un periodo variabile a seconda della risposta ovarica.

Non sono ormoni, come vengono comunemente intesi, ma degli attivatori dei follicoli prodotti dall’ipofisi che stimoleranno ,a seconda della quantità prescritta e del numero di follicoli ottenuto, la produzione degli ormoni naturali ,estrogeni e progesterone, del ciclo ovulatorio.

Questa produzione ipofisaria è regolata a sua volta da una struttura a monte, posta alla base del cervello, l’ipotalamo, che con la sua produzione pulsatile  di Gn-RH regola l’insorgenza del primo flusso nella giovane ragazza,(il menarca),e la presenza e la regolarità dei flussi mestruali.

Una volta iniziata questa produzione di FSH non smetterà per tutta la vita, anzi nella post menopausa sarà molto incrementata a causa dell’esaurimento ovarico.

Nei feti di sesso femminile, le cellule uovo (ovociti) si formano tra le 16 e le 20 settimane di gravidanza materna. Le ovaia di un feto  femmina contengono 6-7 milioni di oociti. La maggior parte vanno incontro ad apoptosi (morte cellulare programmata) che inizia già durante la vita fetale e, al momento della nascita ne rimarranno circa 1-2 milioni.

Dopo la nascita non ne verranno prodotti altri e, alla pubertà, si arriva al numero definitivo di circa 300.000 oociti, che saranno sufficienti per tutto il periodo fertile della vita.
Solo una piccola parte di questi arriverà fino allo stadio di ovocita maturo con l’ovulazione, mentre molte migliaia di ovociti non giungeranno mai a maturazione. Questo fenomeno è più accentuato nei 10-15 anni che precedono la menopausa, portando alla scomparsa di tutti gli ovociti al momento della menopausa. La fertilità però si esaurisce ben prima della menopausa per un fenomeno di invecchiamento cellulare che inizia dopo i 36 anni e dopo i 40 prosegue accentuandosi .

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Questo provoca una progressiva riduzione della fertilità che a  40 anni, le probabilità di gravidanza spontanea si riducono a meno del 5%, mentre rimangono alte nelle donne che si sottoponga a cicli di stimolazione ovarica per ICSI con successiva diagnosi genetica preimpianto degli embrioni.

Dai  45 anni in poi la possibilità sia naturale che da tecniche di fecondazione omologa è  prossima allo zero.

La quasi totalità delle gravidanze nelle donne over 45 è legata alla ovodonazione.

Durante il periodo fertile della vita di una donna, soltanto circa 400/450 ovociti vengono rilasciati con l’ovulazione. Questo è il numero dei cicli fertili della donna.

L’FSH  è stato ottenuto per la prima volta da una industria italiana, per estrazione dalle urine di donne in menopausa ,che ne contengono una quantità altissima. Quindi quello che troveremo nelle fiale è una sostanza naturale e non una invenzione dell’industria farmaceutica.

E’ stato poi, negli anni ottanta, messo a punto un processo produttivo industriale dell’FSH e dell’LH che è consistito nell’introdurre un codice genetico in cellule animali per indurle alla produzione di gonadotropine.

Resta sempre il fatto che queste sono sostanze naturali presenti in tutti gli animali e non sono ormoni.

La stimolazione ovarica, inizia dal terzo giorno del ciclo, terzo giorno dall’inizio del flusso abbondante, con FSH a cui si associa in tempi e quantità variabili l’LH. Al sesto /settimo giorno del ciclo si aggiunge un inibitore dello scoppio spontaneo denominato “antagonista del GnRh” che ha lo scopo di inibire lo scoppio spontaneo per poter programmare il giorno e l’ora del prelievo ovocitario che avviene per via ecografica endovaginale in sedazione. Questo è lo schema attualmente più diffuso di stimolazione ovarica, perché più flessibile e sicuro per prevenire l’iperstimolazione.

Circa 36 ore prima di questo prelievo si somministra una dose di HCG (generalmente 10.000 unità) per via sottocutanea. Questo darà il comando di avvio della maturazione ovocitaria e la possibilità che il prelievo avvenga  ottenendo ovociti al momento giusto di maturazione.

Queste tempistiche rivestono una grande importanza, perché prelevare ovociti immaturi od al contrario postmaturi, non consentirà la loro fecondazione e condurrà al fallimento della procedura.

Farmaci per l’induzione dell’ovulazione

Clomifene

E’ il primo farmaco che i ginecologi hanno avuto a disposizione, si presenta in compresse e si assume dal quinto giorno dall’inizio del flusso ,mediamente per 5 giorni. Si utilizza più per le Inseminazioni intrauterine che nella fecondazione in vitro, è molto maneggevole e sicuro  se abbinato al monitoraggio ecografico dell’ovulazione per stabilire il numero di follicoli prodotti ed il momento dell’inseminazione.

Gonadotropine ipofisarie FSH ed LH

Prodotte dall’ipofisi, una piccola ghiandola della grandezza di una ciliegia, che funziona come “centralina di controllo” di tutte le ghiandole endocrine.

Analoghi del GnRH

I farmaci ,anche questi non ormonali, inibiscono il comando ipofisario all’ovulazione spontanea e sono utilizzati per poter arrivare al prelievo  al momento giusto di maturazione degli ovociti, prima del loro scoppio naturale. Senza questi il recupero ovocitario non sarà mai adeguato.

Problematiche delle stimolazioni

  • Iperstimolazione ovarica

Questa evenienza che preoccupa molto le donne, possiamo dire che fa parte del passato delle tecniche di fecondazione ,perché con la necessaria esperienza ed i dovuti accorgimenti, la sua incidenza può essere ridotta pressoché a zero.

  • Insufficiente risposta ovarica

Può verificarsi o per un sotto dosaggio di gonadotropine somministrate oppure per insufficiente riserva ovarica in donne in età più avanzata.

Al fine di dosare al meglio la quantità del FSH e di LH da somministrare, è buona norma quella di valutare la capacità di risposta delle ovaia mediante il dosaggio dell’ormone antimulleriano o AMH e della conta ecografica sull’ovaio dei follicoli antrali (AFC), quelli che sono sulla linea di partenza per rispondere alla stimolazione.

L’esperienza del ginecologo sarà di grande importanza nel dosare al meglio i farmaci per poter dare nelle mani degli embriologi il giusto numero e la buona qualità di ovociti per la produzione di validi embrioni .